Tre anni dopo essere finito dietro le sbarre, Jake Blues viene liberato per buona condotta. Ad attenderlo fuori dal carcere c’è il fratello Elwood e una ex fidanzata con la notizia che l’orfanotrofio dove sono cresciuti sta per essere chiuso. Convinti di essere in missione per conto di Dio, i fratelli Blues si mettono alla ricerca di 50.000 dollari per salvarlo. E da qui l’idea geniale di rimettere in piedi la storica band e organizzare un grande concerto di beneficenza, ostacolati però da chi li vuole morti.