In Messico, Machete Cortez, agente federale, è in missione per salvare una ragazza sequestrata. Durante l’operazione incontra il suo capo corrotto con il signore della droga, Rogelio Torrez, che uccide moglie e figlia di Machete, quest’ultimo ferito e creduto morto. Tre anni dopo, Machete vaga in Texas in cerca di un qualsiasi lavoro. Michael Booth, uomo d’affari e spin doctor, spiega a Machete che il corrotto senatore del Texas McLaughlin ha intenzione di aumentare i controlli al confine e ridurre il numero di immigrati messicani negli USA. Machete accetta l’incarico di ucciderlo e riceve 150000$, dopo essere stato minacciato da Booth.

Mentre Machete si trova sul tetto di un edificio vicino al luogo del comizio di McLaughlin, subisce il doppio gioco di uno scagnozzo di Booth, che prima spara all’ex agente federale e poi al senatore, colpendolo a una gamba. Booth ha organizzato il tentato omicidio per guadagnare sostenitori alle elezioni del senatore e far approvare il progetto per una recinzione elettrificata lungo tutto il confine.

Machete fugge e arriva all’ospedale dove due infermiere e un dottore lo curano nonostante sia un clandestino. Ancora un volta riesce a non farsi prendere dagli uomini di Booth che lo vogliono morto. Sartana Rivera, agente dell’immigrazione, è inviata dai suoi superiori per trovare e arrestare Machete.